Tahun 1921, Perkumpulan “Soerabajasche Zieken Verpleging” (SZV) melakukan pembelian sebidang tanah di Jl. Raya Darmo 90 Surabaya dan pada tanggal 15 Januari 1921 dilakukan peletakan batu pertama pembangunan Rumah Sakit Darmo oleh Mejuffr G. Hempenius (Directrice SZV).

Bangunan ini di desain oleh Cornelis Citroen. Pada pemerintahan Jepang (perang pasifik), gedung rumah sakit tersebut digunakan sebagai bengkel. Yang difungsikan untuk memperbaiki dan menyimpan senjata dan kendaraan perang, serta sebagai camp bagi bagi anak-anak dan wanita. Akan tetapi, setelah pasukan Sekutu datang ke Surabaya, camp diambil alih oleh Letkol Rendal pada 27 Oktober 1945. Sehingga di depan gedung rumah sakit terjadi pertempuran sengit antara tentara Sekutu dengan Arek-Arek Suroboyo.
Pertempuran tersebut menjadi cikal bakal terjadinya peristiwa 10 November 1945.

Bangunan Rumah Sakit Darmo juga sempat dijadikan markas pertahanan pasukan Brigadir Jenderal AWS Mallaby. Kemudian berakhirnya masa pendudukan Jepang, pihak Sekutu berkuasa atas Surabaya yang kemudian mengembalikan fungsi RS Darmo sebagai rumah sakit.